A la fin du XV° siècle, se répand aussi au Piémont le goût de l'ancien, mûri à Rome, à travers l'intérêt pour la sculpture antique, la découverte de la Domus Aurea, la publication des classiques.
Filippo Vagnone, juriste et lettré, ayant des contacts avec le milieu cultivé de l'université, et auteur des De Libri Deliciarum, s'inspirant de la poétique des vetusti mores de Virgile et d'Horace, modernisa sa propre résidence, le Castelvecchio de Testona, selon des thèmes liés à la première Renaissance romaine. Le projet de restauration de l'antique demeure familiale s'inspirait d'un modèle idéal de locus amoenus, dérivé des textes classiques.
Palazzo Madama abrite son raffiné sarcophage (Rez-de-chaussée, Salle des Armoiries). Sur ses plus longs côtés, sont sculptés deux sujets mythologiques : sur l'un, Apollon et les Muses et sur l'autre, Les Histoires de Persée. La première enlevure comprend une seule scène : dans un paysage champêtre, rythmé par des arbrisseaux, sont rangées les neuf Muses et, au centre, Apollon, sous les traits d'un berger, assis au pied du mont Parnasse. Sur l'autre côté, Les Histoires de Persée se déroulent en trois épisodes distincts, sur un fond marin marqué par de petites vagues moutonnantes. Partant de droite et suivant le cours chronologique de l'histoire, on peut voir la lutte entre Persée et Méduse ; au centre, Persée, en croupe sur Pégase, le cheval ailé sorti de la tête tranchée de Méduse, au sommet du Parnasse. Dans le troisième épisode, Persée affronte le dragon pour libérer Andromède, son aimée. Le choix des thèmes pour la décoration du sarcophage rend hommage à la culture humaniste du commanditaire : la scène avec Apollon et les Muses est tirée, - pour ce qui est des figures des muses -, des célèbres « Tarocchi del Mantegna » (Tarots du Mantegna), une série de cinquante estampes, gravées vers 1460-1470, qui connurent une très grande diffusion ; au contraire, Les Histoires de Persée présentent une iconographie plus rare.
En peinture, la culture figurative de la Renaissance italienne fait son chemin au Piémont, surtout grâce à Giovanni Martino Spanzotti. D'origine lombarde, il s'installe avec son père dans la ville de Casale Monferrato (province d'Alessandria), vers 1470 ; plus tard, sa carrière le mènera à travailler à Vercelli, Chivasso et à Turin. Sa culture se nourrit de ce qu'il y a de mieux dans la peinture de la plaine du Pô, notamment émilienne ; c'est justement avec la Vierge à l'Enfant et anges (salle Acaia, lien) que l'on a pu reconnaître des modèles s'inspirant de Francesco del Cossa, artiste de Ferrara.
Un parcours alternatif : celui de Macrino d'Alba (salle Acaia, lien) qui, suivant sans doute à Rome certains puissants commanditaires piémontais, s'avère influencé par la culture toscane, - qui dominait les chantiers entrepris par Sixte IV - et, notamment par Pinturicchio. Dans le triptyque exposé dans la salle Acaia, on peut remarquer la rigoureuse disposition en perspective de l'architecture d'origine classique, qui abrite des personnages toujours fortement marqués par des traits graphiques, caractéristiques du peintre. Sur la base du trône, sur lequel est assise la Vierge, la décoration comprenant des grotesques est un exemple pertinent des grotesques romaines de la Domus Aurea.
Le peintre Defendente Ferrari, né à Chivasso (Turin) fut un fervent disciple de Martino Spanzotti. Ses œuvres, conservées au Musée, témoignent de l'importance, que l'enseignement de Spanzotti eut pour les débuts de Defendente. L'autonomie du disciple semble toutefois déjà évidente dans son petit chef-d'œuvre, daté de 1511, la Nativité à la lueur de la nuit, où l'on peut découvrir sa curiosité à l'égard de la peinture nordique, qui ne semble avoir jamais effleuré Spanzotti.
Ce même type d'intérêt, qui se nourrit de la connaissance de gravures, concerne aussi la prédelle en camaïeu doré du grand polyptyque, dont le panneau central représente Saint Jérôme, de même que la Crucifixion ; deux œuvres que l'on peut dater de 1520 environ.
